Cady Heron è un'adolescente semplice e genuina, cresciuta in Kenya dalla madre ricercatrice che l'ha istruita in casa. Ora finalmente Cady riesce a frequentare un normale liceo, ma non è il paradiso che immaginava, bensì un microcosmo popolato da cricche rivali: gli atleti, i nerd (o "matleti"), e soprattutto le Plastic, tre ragazze iper popolari capitanate dalla "predatrice dominante" Regina George. Inizialmente Cody viene accolta dalle Plastic, ma quando Regina si accorge che la nuova arrivata è attratta (e forse anche ricambiata) da Aaron, l'ex della "predatrice", parte al contrattacco. Alle sue azioni ostili rispondono Cody e i suoi due amici "sfigati", la ribelle Janis e il gay Damian, che imbastiscono una vendetta nei confronti di Regina. Ma l'ascesa di Cody nei ranghi del microcosmo liceale avrà il suo lato oscuro e coinvolgerà l'intera scolaresca in una battaglia per la popolarità che ha molto a che fare con l'insicurezza dell'età adolescente e che riguarda, o quantomeno ha riguardato, quasi tutti noi.