In un remoto villaggio tra le montagne del Giappone, Ashitaka, l'ultimo guerriero del clan degli Emishi, è costretto a uccidere un mostro per proteggere il suo villaggio. Scopre, troppo tardi, che quella creatura è in realtà un demone: uccidendolo, Ashitaka ha attirato su di sé una maledizione. Il giovane si mette in viaggio per scoprire il mistero della maledizione, e nel corso del viaggio incontra Mononoke San, una ragazzina selvaggia allevata dai lupi che lo aiuta a compiere la sua missione.